Поскольку на территории Северной Америки европейцы в лице исландских викингов (Лейф Эрикссон и др.) бывали ещё в XI веке (см. Винланд), Колумба, строго говоря, нельзя называть первооткрывателем Америки. Однако, поскольку экспедиции Колумба имели существенное значение для последующей колонизации Америки, такая терминология широко используется.

Всего Колумб совершил 4 путешествия к Америке:
Первое путешествие (3 августа 1492 — 15 марта 1493).
Второе путешествие (25 сентября 1493 — 11 июня 1496).
Третье путешествие (30 мая 1498 — 25 ноября 1500).
Четвёртое путешествие (9 мая 1502 — ноябрь 1504).

Первая экспедиция:

В первую свою экспедицию Колумб снарядил три судна — «Санта-Мария» (флагман), «Пинта» и «Нинья». В команду флотилии вошло всего 90 человек. В ходе экспедиции была «открыта» Америка. Нога европейца впервые ступила на острова Карибского моря — Гуанахани (Багамские острова), Эспаньола (Гаити), Хуана (Куба). Этим путешествием начата экспансия Испании в Новый Свет.

Однако Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии. В дальнейшем, довольно долго, эти «новооткрытые» территории именовались европейцами Вест-Индией, буквально «Западной Индией», так как к этой «Индии» нужно было плыть на запад, в противовес собственно Индии и Индонезии, которые в Европе долгое время назывались Ост-Индией или, буквально, «Восточной Индией».

Вторая экспедиция:

Вторая флотилия Колумба состояла уже из 17 судов. Флагман — «Мария-Галанте» (водоизмещение 200 тонн). По разным данным, экспедиция состояла из 1500—2500 человек. Здесь уже были не только моряки, но и монахи, священники, чиновники, служилые дворяне, придворные. С собой везли лошадей и ослов, крупный рогатый скот и свиней, виноградные лозы, семена сельскохозяйственных культур, для организации постоянной колонии.

В ходе экспедиции осуществлено полное покорение Эспаньолы, начато массовое истребление местного населения. Заложен город Санто-Доминго. Проложен наиболее удобный морской путь в Вест-Индию. Открыты Малые Антильские острова, Виргинские острова, острова Пуэрто-Рико, Ямайка, исследовано почти полностью южное побережье Кубы. При этом Колумб продолжает утверждать, что он находится в Западной Индии.

Третья экспедиция:

На третью экспедицию средств удалось найти немного, и с Колумбом отправилось лишь шесть небольших кораблей и около 300 человек команды, причём в команду принимали уголовников из испанских тюрем.

30 мая 1498 г. флотилия вышла из устья реки Гвадалквивир. На этот раз Колумб решил держаться ещё южнее, полагая, что золото можно найти лишь ближе к экватору. От острова Йерро (Канарские острова) три корабля пошли напрямую к Эспаньоле, а три других повёл к островам Зелёного Мыса, откуда взял курс на юго-запад, намереваясь держаться как можно ближе к экватору. Корабли спустились до широты 9º30' с.ш. и далее следовали на запад.

31 июля был открыт остров Тринидад. Колумб обогнул его с юга и вышел к дельте реки Ориноко и заливу Пария, которые он исследовал около двух недель, но, сражённый тяжёлой болезнью, был вынужден поспешить на север, в Санто-Доминго.

20 августа Колумб прибыл на Эспаньолу, которую застал в плачевном состоянии. Колонисты подняли вооружённый мятеж против его брата Бартоломе, который закончился тем, что Колумб был вынужден пойти на введение системы закрепощения индейцев за мятежными колонистами (repartimiento), каждому из которых был отведён большой участок земли.

Испанская королевская казна почти не получала доходов от своей новой колонии, а в это время португалец Васко да Гама открыл морской путь в настоящую Индию (1498) и вернулся с грузом пряностей, доказав таким образом, что земли, открытые Колумбом, — совсем не Индия, а сам он — обманщик.

В 1499 монопольное право Колумба на открытие новых земель было отменено. В 1500 королевская чета направила на Эспаньолу с неограниченными полномочиями своего представителя Франсиско Бовадилью. Тот взял в свои руки всю власть на острове, арестовал Христофора Колумба вместе с братьями, заковал их в кандалы и отправил в Испанию. По прибытии, однако, местные финансисты смогли убедить королевскую чету снять обвинения с Колумба.

Четвёртая экспедиция:

Христофор Колумб всё же хотел найти новый путь от открытых им земель в Южную Азию, к источнику пряностей. Он был уверен, что такой путь существует, так как наблюдал у берегов Кубы сильное морское течение, идущее на запад через Карибское море. Король в конце концов дал Колумбу разрешение на новую экспедицию.

В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломе и 13-летнего сына Эрнандо. Во время четвёртого плавания Колумб «открыл» материк к югу от Кубы — берег Центральной Америки — и доказал, что Атлантический океан отделяет от Южного моря, о котором он слышал от индейцев, непреодолимый барьер. Он также первым сообщил об индейских народах, живущих у Южного моря.